ZER DAKIGU AHO BIDEZKO ANTIKOAGULATZAILE BERRIEN INGURUAN?

2008. urtean aho bidezko antikoagulatzaile berriak merkatura atera ziren. Lehenik eta behin, dabigatran eta ribaroxaban azaldu ziren eta 3 urte beranduago apixaban. Hasierako indikazioa, belaun eta aldaka ordezkapen ebakuntza programatuetan, zainen tronboenbolismoa (ZT) ekiditeko izan zen, pisu baxuko heparinei (HBPM) konpetentzia eginez.

Irudiaren jatorria

Beranduago, beste indikazio bat ere lortu dute: fibrilazio aurikular ez balbularra (FAEB) duten gaixoetan iktusa eta enbolismo sistemikoa ekiditea, baldin eta baldintza batzuk betetzen badituzte. Kasu honetan, berriz, azenokumarol eta warfarina ordezkatu nahian.

Aprobatutako indikazioak.
Printzipio aktiboa	EMA		FDA
	ZT ekiditeko belaun eta aldaka ordezkapen ebakuntzetan	FAEB-ean iktus eta enbolismo sistemikoa ekiditeko	ZT ekiditeko belaun eta aldaka ordezkapen ebakuntzetan	FAEB-ean iktus eta enbolismo sistemikoa ekiditeko
Apixaban	2011/05/18	Pendiente	Pendiente	Pendiente
Dabigatran	2008/03/27	2011/08/04	Ez dago baimendua	2010/10/20
Ribaroxaban a	2008/09/30	2012/01/20	2011/01/07	2011/10/04
a EMEak Rivaroxabanentzat beste indikazio bat ere aprobatu du: zainetako tronbosi sakonean tratamentu gisa edo kasu errepikarietan, zainetako tronbosi sakona eta biriki enbolia ekiditeko.

1. BELAUN ETA ALDAKA ORDEZKAPEN EBAKUNTZA PROGRAMATUETAN, ZAINEN TRONBOENBOLISMOA EKIDITEKO

Lehenengo indikazioaren inguruan entsegu klinikoak egin ziren eta ondorio hauek atera zituzten Osakidetzako medikamendu berrien ebaluazioa egiten duen batzordeak:

• Dabigatran eta rivaroxabanen onura/arrisku erlazioa enoxaparinaren antzekoa da. Efikazia aldetik dituzten abantaila txikiak, arrisku gehiago izatearekin konpentsatzen baitira.

• Aho bidezko administrazioak abantaila bat suposatzen du, baina bestalde ez da antidotorik existitzen.

• Koste ekonomikoa handiagoa da aho bidezko tratamendu berriekin, baina duten iraupen mugatuagatik ez da esanguratsua.

• Dabigatran eta rivaroxabanen arteko konparazioa ez zuzen batean, biek onura/arrisku erlazio antzekoa erakusten dute eta baliokide terapeutikotzat har daitezke.
  • Rivaroxaban-en aldeko abantailak: giltzurrun eta gibel gutxiegitasunean, adineko gaixoetan eta anestesia epiduralean kontraindikazio gutxiago daude rivaroxaban erabiltzeko, dabigatran erabiltzeko baino.
  • Dabigatranen aldeko abantailak: rivaroxaban CYP3A4 entzimen bitartez metabolizatzen da eta dabigatran berriz ez, beraz, azken honek beste medikamendu batzuekin interakzio gutxiago izango ditu.

2. FIBRILAZIO AURIKULAR EZ BALBULARRA DUTEN GAIXOETAN IKTUSA ETA ENBOLISMO SISTEMIKOA EKIDITEA

Urte pare bat beranduago bigarren indikazio hau aprobatu zuen EMA eta FDAk. Azkenaldian bogan dago indikazio honetan abantailak izango dituen edo ez aztertzeak, beraz, gai honetan pixka bat gehiago sakonduko dugu.

Fibrilazio aurikularra bihotzeko arritmia sarriena da eta gaixo hauetan tronboenbolismo arriskua %62-68-an jaitsi daiteke tratamendu antitronbotikoa erabiliz gero. Izan ere tratamendu antitronbotikoak, tratamendu antiagreganteak baino eraginkortasun handiagoa erakutsi du, iktus eta beste istripu baskularretan, balbulopatia gabeko fibrilazio aurikularra duten gaixoetan.

Orain arte, urte askotan zehar, K bitaminaren antagonistak (azenokumarol eta warfarina) izan dira gaitz honetarako aukera bakarra eta kontraindikazioa egonez gero antiagregante plaketarioak erabiltzen ziren. Orain arteko tratamenduak duen eragozpenetako bat denok dakigun bezala, protonbina denbora (INR) monitorizatu beharra da eta gainera, beste medikamendu batzuekin interakzio ugari dituzte. Bi oztopo hauek gaindituko dituztelakoan, azaldu dira horrenbeste indarrekin merkatura, aho bidezko antikoagulatzaile berriak.

Gaur egun, badakigu azenokumarol (sintrom®) delako medikamendua modu kroniko batean preskribatuta duten gaixoak ugari direla eta beraz, medikamendu hauen aldeko edo kontrako ebaluazioa izateak eragin handia izango du, bai ekonomikoki eta bai eraginkortasun aldetik.

Asko dira medikamendu berri hauen inguruan egindako entsegu klinikoak eta, jakitun ezberdinek datu hauek zuhurtasun handiz aztertu dituzte, izan ere entsegu hauen datuak ulertzeko askotan sakonki aztertu behar dira datuak.

Ondorengoak dira apixaban, dabigatran eta rivaroxaban-en inguruan bigarren indikaziorako egindako entsegu kliniko garrantzitsuenak hurrenez-hurren:

ARISTOTLE

1) Granger CB et al. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011 Sep 15; 365(11):981-92. http://rds.epi-ucsf.org/ticr/syllabus/courses/9/2012/02/09/Section/readings/Granger.pdf

RE-LY

2) Connolly SJ et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2009 Sep 17; 361(12):1139-51. Erratum in: N Engl J Med. 2010 Nov 4;363(19):1877. http://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa0905561

ROCKET AF

3) Patel MR, et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011 Sep 8; 365(10):883-91. http://www.suc.org.uy/emcc2012/FA-Salto_2012_archivos/RocketTrial.pdf

EMAITZAK  

Entsegu hauetako emaitzak tranparik gabe ulertzeko eta aztertzeko, gaian nahiko aditua izan behar da. Izan ere askotan, laborategiek emandako emaitzek alde positiboak nabarmentzen saiatzen dira.

DABIGATRAN:

150 mg 12 orduko dosian warfarina baino hobea izan zen iktus eta enbolismo sistemikoa ekiditeko. Hala ere, ikerketa honek muga metodologiko batzuk ditu bere balioa zalantzatan jartzen dutenak.

- Warfarina-rekin tratatua den taldearen adarraren diseinua irekia da, eta ez itsua. Hau da, bai ikerlariak eta bai gaixoak badakite warfarina hartzen daudela. Oso muga metodologiko larria da hau, horrelako entsegu garrantzitsu batentzat.

- Baztertze irizpideek kanpoan uzten dituzte K bitamina hartzeko baldintza betetzen duten fibrilazio aurikularra duten zenbait gaixo. Hala nola, duela gutxi iktusa izan dutenak edo gibeleko entzimak normaltasunaren goiko mugaren bikoitza baino altuago dituztenak.

- Zentroko INR-aren kontrol mailaren arabera egindako azpimultzoen analisi batek, eta FDA eta Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH) erakundeen ondorengo txosten batzuek adierazten dute, dabigatran hobea dela soilik INR-aren kontrol maila % 66 baino txikiagoa duten pazienteetan.

RIVAROXABAN:

20 mg eguneroko dosian warfarinak baino eraginkortasun txikiagoa ez izatea erakutsi du soilik. Dauden datu klinikoen arabera orain arteko tratamenduak baino eraginkortasun/segurtasun perfil okerragoa erakusten du.

Gainera, medikamendu honen inguruan egindako entsegu nagusiaren balioa dudatan jarri da aztertutako populazioa eta erreferentziako taldearen INR-aren kontrol baxuagatik batez ere.

APIXABAN:

5mg 12 orduko dosian, warfarinak baino eraginkortasun handiago erakutsi zuen aldagai nagusian. Hala ere medikamendu hau berriena da eta oraindik praktikan ez dago esperientzia handirik, izan ere indikazio honetarako oraindik ez dute aprobatu EMAk eta FDAk.

	ABANTAILAK (K bitaminaren antagonistekin alderatuz)	ERAGOZPENAK (K bitaminaren antagonistekin alderatuz)
DABIGATRAN	Ez da INR kontrolik behar Interakzio gutxiago Jakiekin eragin gutxiago Ebakuntza aurretik tratamendua eteteko epea laburragoa	-Egunero birritan hartu beharra - Tolerantzia digestibo txikiagoa - t ½ laburra, dosi bat ahaztuta denbora gutxian eraginkortasuna gal dezake -Atxikimendua ez dugu kontrolatzen -Ez dago antidoto espezifikorik -Prezioa askoz altuagoa -Ez dakigu epe luzera izan ditzazkeen erreakzio desiragaitzak -Giltzurrun eta gibel gutxiegitasunean dosia aldatzea beharrezkoa izan daiteke
RIVAROXABAN	dabigatran bezala, tolerantzia digestibo hobearekin eta egunero dosi bakarra hartu beharra.	dabigatran bezala, tolerantzia digestibo hobearekin eta egunero dosi bakarra hartu beharra.
APIXABAN	dabigatran bezala, baina tolerantzia digestibo hobearekin eta ez da behar dosia jaistea.	dabigatran bezala, baina tolerantzia digestibo hobearekin eta ez da behar dosia jaistea

ONDORIOAK:

Metanalisi eta konparazio ez zuzenek hiru medikamenduen ezberdintasunak klinikoki oso nabariak ez direla erakusten dute. Honek esan nahi du, onura/arrisku erlazioan FA duten gaixoetan baliokide terapeutikoak direla. Hala ere, hau aurrerantzean konprobatu ahalko da, denbora gehiagoko entseguetan segurtasun eta efektibitate perfilaren arabera.

Datu guztiak aztertu ondoren galdera batzuk geratzen dira airean:

Zer suposatzen du antikoagulatzaile batekin tratamendua izatea eta INR-aren kontrola ez izatea?

Aho bidezko antikoagulatzaile berrien artean abantailetako bat, dosi finkoak izatea da, monitorizazio beharrik gabe. Bestalde, rivaroxabanen kasuan izan ezik, beste bi medikamenduak egunero bi aldiz hartu behar dira. Gainera hauekin, INR-a ez denez monitorizatu behar atxikidura falta egonez gero, ez gara konturatuko eta efektu antikoagulatzailearen eraginkortasuna ez dugu kontrolatuko.

Zer gerta daiteke dosi bat ahaztuz gero edo behar dena baino dosi gehiago hartuz gero?

Dosi bat ahaztuz gero, medikamendu berri hauen t ½ laburragoa denez, denbora gutxian efektu antikoagulatzailea galdu daiteke.

Bestalde, sobredosifikazio bat gertatuz gero, ez dago antidoto espezifikorik, K bitaminaren antagonistekin gertatzen den bezala.

Seguruak dira medikamendu hauek?

Dabigatranek batez ere (merkatura atera den lehengoa delako) euforia handia sortu du osasun arloko jakitun ezberdinen artean.

2011ko urrian AEMPSek segurtasun ohar bat kaleratu zuen dabigatranek eragindako hemorragiengatik jendea hil egin zela ohartarazteko, eta, bide batez, adierazi zuen hemorragiak izateko arriskua zutela giltzurruneko gutxiegitasuna duten pazienteek, eta beraz, giltzurruna aztertu behar zitzaiela gaixoei tratamendu hau preskribatu aurretik.

Honetaz aparte, medikamenduak seguruak direla esan dezakegu, hala frogatu duelako entsegu ezberdinetan. Baina, egokia da zuhur ibiltzea, edozein medikamendu berrirekin bezala, ez dakigulako epe luze batera zein ondorio izan dezakeen.

Zein inpaktu ekonomiko suposatuko luke medikamendu berri hauek K bitaminaren antagonistak ordezkatzen badituzte?

Euskadiko Osasun eta kontsumo sailean, farmaziako zuzendaritzan, dabigatranek hurrengo lau urteetan izan dezakeen inpaktu ekonomikoaren analisi bat egin dute. Honen arabera 2012. urtean 7.865 gaixo dabigatranekin tratatuak izango dira eta 2015. urtean 13.600. Ondorengo taulan, analisi horretan lortutako datuak batzen dira:

(miloika euro)	2012	2013	2014	2015
Aurrekontuko inpaktu farmazeutikoa	+8,83	+11,32	+13,15	+15,31
Aurrekontuko inpaktu ez farmazeutikoaa	0,284 (-1,99)	-0,57 (-3,75)	-1,14 (-4,99)	-1,82 (-6,48)
Aurrekontuko inpaktu netoa	+9,11 (+6,87)	+10,74 (+7,56)	+12,00 (+8,15)	+13,49 (+8,83)

^a Bi balio hauek INR monitorizatzearen prezioaren arabera dira. Monitorizazio bakoitzak 285€ edo 720€ (hurrenez hurren) balio dutela kontutan hartuta

Hurrengo taulan berriz, medikamendu bakoitzaren tratamenduak izango duen kostea eta guztien arteko konparaketa bat azaltzen da.

Aho bidezko antikoagulatzaile ezberdinen kostua
	Printzipio aktiboa
	Dabigatran 150 mg	Rivaroxaban 10 mg	Apixaban 2,5 mg (a)	Acenocumarol 4 mg	Warfarina 5 mg
Unitateko prezioa (PVP+BEZ)	1,64 €	3,03 €	2,40 €	0,13 €	0,090 €
Posología	Kaps. bat/12 ord.	Konp.bat/ 24 ord	2 konp./ 12 ord	Aldakorra 2 mg/eguneko	Aldakorra 5 mg/egunero
Eguneko kostua	3,28 €	3,03 €	9,60 €	0,065 €	0,090 €
Koste/tratamendu/urte	1.197 €	1.105 €	3.504 €	23,73 €	33 €
Beste koste batzuk	Ez du behar INR	Ez du behar INR	Ez du behar INR	320 – 750 € INR-a monitorizatzeak	320 – 750 € INR-a monitorizatzeak
Urteko koste totala	1.197 €	1.105 €	3.504 €	344 € - 774 €	353 € - 783 €
Erreferentzizko tratamenduarekiko koste inkrementala (paziente bakoitzeko)	+ 423 € -tik + 853 €-ra	+ 331 € -tik 761 €-ra	+2730 € a + 3160 €	-	+9 €
(a)-Apixaban (Eliquis®): Apixabanen kostuak kalkulatzeko, 2,5 mg-ko presentazioa hartu da, belaun eta aldaka ordezkapen ebakuntzetan ZT ekiditeko indikaziokoa. 5mg koa oraindik ez delako merkatura atera. Agian 5 mg-koa ateratzean indikazio berrirako prezio baxuagoarekin egiten du, beste biekin gertatu den bezala. Prezio guztiak Osasun eta Kontsumoko Ministegiko orrialdeko Nomenclator-etik atera dira. Prezio ofizialak dira beraz

GOMENDIOAK

OSAKIDETZAK dabigatranen inguruan gomendio hauek argitaratu ditu, ondorengo jakitun ezberdinen parte hartzearekin egindako txostenean:

Euskadi eta Nafarroako Kardiologi Elkarteak, Famili eta Komuntateko Medikuntzako Euskal Elkarteak (OSATZEN), Euskal Herriko Neurologi Elkarteak, Iparraldeko Hematologi-Hemoterapia Elkartea, Barne-Medikuntza Elkartea, Ospitale Farmaziko Euskal Elkartea eta Eskualdeko Farmazilariak.

Aurretik K bitaminaren antagonista batekin tratatuak dauden gaixoak:

Dabigatran alternatiba bezala gordeko da, azenokumarol, warfarina edo beste kumarinikoei hipersentsibilitatea azaltzen denenan. INR modu egokian kontrolatu ezin denean, maiztasunez balio-tarteetatik kanpo dagoenean edo INR balio-tarte barruan egonda gertaera tronboenbiliko edo hemorragikoak azaltzen direnean.

Gaixo berriak:

Dabigatranekin tratamendua hasi daiteke istripu zerebrobaskular hemorragikoko aurrekariak dituzten gaixoetan edo garuin barneko hemorragia arriskua handia dutenetan. Gainontzeko gaixoetan, tratamendua K bitaminaren antagonista batekin hasi behar da eta ondoren, aurreko atalean azaldutako arauekin jokatu.

Medikamendu berrien ebaluzio batzorde gehienek hau diote aho bidezko antikoagulatzaile berriei buruz: ONA DA EGOERA KONKRETUETARAKO

Beraz, medikamenduen erabilera egokia askotan gure eskuetan dagoenez, zuhurrak izan gaitezen batez ere medikamendu berrien inguruan!!!

DABIGATRANEN KONTRAINDIKAZIO BERRIA: 
Ezin da protesi balbularra duten pazienteetan erabili. 
AEMPS-ren oharra ikusi

Bibliografía:

1. Informe de evaluación de medicamentos para el grupo GENESIS. Anticoagulantes orales (apixaban, dabigatran y rivaroxaban). Prevención de eventos tromboenbólicos en pacientes con fibrilación auricular no valvular. Fecha 14/06/2012.

http://gruposdetrabajo.sefh.es/genesis/

2. Comité de evaluación de nuevos medicamentos de Aragon. Informe de evaluación: Dabigatran. Gobierno de Aragon. Departamento de Sanidad, Bienestar Social y Familia. Servicio Aragonés de Salud.

http://gruposdetrabajo.sefh.es/genesis/

3. Infac. Eskualdeko Farmakoterapi Informazioa. 20. liburukia. 1 zenbakia. 2012. http://www.osakidetza.euskadi.net/r85pkcevi04/es/contenidos/informacion/cevime_infac/es_cevime/adjuntos/INFAC_Vol_20_n_1_corregido.pdf

4. Informes de evaluación. Comité de evaluación de nuevos medicamentos de uso hospitalario. Osakidetza

http://gruposdetrabajo.sefh.es/genesis/

5. Nacional Institute for Health and Clinical Excellence (NICE). Final appraisal determination. Dabigatran etexilate for the prevention of stroke and systemic embolism in atrial fibrillation. October 2011.

http://www.nice.org.uk/nicemedia/live/12225/56899/56899.pdf

Webgrafia:

http://gruposdetrabajo.sefh.es/genesis/

http://www.osakidetza.euskadi.net/cevime

http://www.msc.es/profesionales/nomenclator.do?metodo=buscarProductos

Esti Tamayo Orbegozo. Farmazilaria